Ratten doen de macarena

Als een onderzoeker vertelt dat hij zijn oude ratten een verjongingskuur heeft gegeven als gevolg waarvan ze weer de ‘macarena’ dansten dan lijkt een gezond wantrouwen op zijn plaats. ‘Verjonging’ is al een thema waar serieuze mensen zich ver van houden en ratten die de macarena dansen kom je alleen in Disneyland tegen, niet in een laboratorium. Maar deze onderzoeker heet Bruce Ames en is al decennia lang één van de meest gerespecteerde wetenschappers ter wereld. Meer dan 400 publikaties in wetenschappelijke tijdschriften, tal van prestigieuze prijzen, een tijd lang nr 23 op de lijst van meest geciteerde wetenschappers en ga zo nog maar even door. Gek is die man dus zeker niet, maar wellicht probeert hij een winkeltje in voedingssupplementen op te zetten zodat hij de portemonnee een beetje kan vullen? Jawel, onder de naam Juvenon (www.juvenon.com ) heeft Bruce Ames inderdaad een bedrijf opgericht om voedingssupplementen te verkopen, maar financieel zal hij daar nooit veel wijzer van worden. Als er straks al winst wordt gemaakt dan verwacht Ames geen geld: hij heeft zijn aandelen ondergebracht in een aparte stichting en ziet af van vergoeding – nu en in de toekomst. Ames heeft het geld niet nodig, hij is al ‘binnen’ en lijkt dit vooral te doen omdat hij het van maatschappelijk belang -vindt in Amerika geen ongewoon gedrag. Erg waarschijnlijk dat het bedrijf ooit winst zal maken is het overigens niet – maar daarover later – maar als Ames inderdaad zijn ratten weer aan het dansen krijgt dan kan dat enorme consequenties hebben voor de mensheid. In het wetenschappelijke tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences – kortweg: PNAS van 19 februari van dit jaar zetten Bruce Ames en Jiankang Liu van de Universiteit van Berkeley, Tory Hagen van het Linus Pauling instituut en diverse andere onderzoekers in drie artikelen (1,2,3,) uiteen wat ze hebben gedaan: gedurende ongeveer een maand kregen bejaarde ratten een combinatie van de overal verkrijgbare voedingssupplementen alfa-liponzuur en acetyl-l-carnitine. Die ratten waren oud (24 tot 28 maanden) en navenant gammel, maar de voedingssupplementen zorgden er na ongeveer één maand voor dat ze verjongden, zowel lichamelijk als cognitief tot ze vergelijkbaar waren met jong volwassen/middelbare ratten. Ze verjongden dus. Mitochondriën Aan het begin van de 50-er jaren formuleerde Denham Harman de Free radical Theory of Aging. Veroudering van mens en dier zou een gevolg zijn van een vorm van oxidatie van belangrijke moleculen zoals DNA, RNA, vetten, membranen, enzovoort. Toevoeging van antioxidanten als vitamine C, Vitamine E en beta caroteen konden in reageerbuizen dergelijke oxidatie tegenhouden en bleken dat ook in proefdieren en mensen te kunnen doen. Althans, voor een deel. Sinds het midden van de jaren 80 worden over de hele wereld enthousiast voedingssupplementen geslikt en daarbij figureert de Free radical Theory of Aging als een belangrijke inspiratiebron. Maar het wetenschappelijk onderzoek is nog immer niet eenduidig over de zin van dat slikken. Veel mensen hebben overduidelijk baat bij extra vitamines, maar in tal van onderzoeken blijkt het effect tegen te vallen, of zelfs afwezig te zijn. Geleidelijk aan komt een wetenschappelijke consensus bovendrijven dat het verstandig is om dagelijks een stevige multivitaminepreparaat te slikken, de dagelijks aanbevolen hoeveelheden worden wat omhoog gekrikt, maar tegenlijkertijd wordt steeds duidelijker dat men van een dergelijke maatregel vooral geen overdreven verwachtingen moet koesteren. Ondergetekende heeft een hoge bloeddruk en een fors overgewicht. Twee decennia stevig vitamines slikken hebben blijkbaar niet kunnen verhinderen dat ik nu een risicoprofiel heb dat zich niet bijzonder onderscheidt van andere mannen van mijn leeftijd (47). Dit geeft de relativiteit van vitamines slikken aan, verstandig om te doen, maar ondanks dat liggen er nog allerlei gevaren op de loer – vooral in het eigen lichaam. Die gevaren zijn nog steeds de ‘vrije radicalen’ (die overigens zijn omgedoopt tot ROS: ‘reactive oxygen species’) maar tegenwoordig gaat de belangstelling vooral uit naar de plaats waar die agressieve moleculen het meest voorkomen en ook het meest schade veroorzaken. Dat gebeurt in de ‘kachels’ van de cel, de plaats waar voedsel daadwerkelijk in energie wordt omgezet, de mitochondriën. Dit is de plek waar de verbranding plaats vindt en waar de meeste vrije radicalen, pardon ROS, vrijkomen die vervolgens datzelfde mitochondrion beschadigen, en het functioneren van de desbtreffende cel in de war sturen. (Het mitochondrion zou een oude bacterie zijn die zich in het lichaam heeft gevestigd en in de loop der evolutie veranderde tot onmisbaar onderdeel van de cel.). Het DNA (het oude bacterie-dna dus) in het mitochondrion zou 10 maal zoveel schade oplopen als het DNA in de kern van de cel. Wie wat aan veroudering – en de daarmee gepaard gaande kwalen – wil doen, die moet zorgen dat hij de verbranding in de mitochondriën onder controle krijgt, dat de schade die ROS veroorzaken wordt beperkt – of hersteld. Onderzoeker Tory Hagen voegt daar aan toe: ‘Bij veroudering zie je veel verschillende dingen gebeuren in de mitochondriën en die hebben uiteindelijk consequenties voor de cel. Als je de mitochondriën beter laat functioneren, dan heb je een middel dat tenminste het begin van een aantal verouderingsgerelateerde ziektes kan uitstellen of hopelijk omkeren, herstellen van wat al is kapot gemaakt’. Al eerder was bekend dat de stof acetyl-l-carnitine een voor het correct functioneren van het mitochondrion uiterst belangrijk is (als transporteur van vetzuren), maar dat de beschikbare hoeveelheid in het lichaam afneemt met het ouder worden. Dat afnemen zou een gevolg zijn van de schade die ROS veroorzaken. Supplementering met acetyl-l-carnitine bleek – bij ratten – voor een herstel van het functioneren van het mitochondrion te zorgen (5): de verbranding in het mitochondrion kwam weer op gang en de oude ratten begonnen ook weer te bewegen. Niet helemaal als jonge ratten, maar er was wel degelijk sprake van een verjonging. In dit onderzoek werd echter ook een belangrijk neveneffect geconstateerd: met het weer op gang komen van het mitochondrion nam ook de oxidatieve stress toe: er werd meer zuurstof omgezet – meer ROS - en de concentraties vitamine C en glutathion – die normaal gesproken de ROS neutraliseren - daalden tientallen procenten. De suggestie was: alleen toediening van acetyl carnitine zou wellicht een verbetering van de kwaliteit van het rattenleven tot gevolg hebben, maar gezien de toename van oxidatieve stress ook een verkorting van dat rattenleven door een versnelde veroudering. In een volgend experiment met een andere groep ratten werd daarom een extra antioxidant toegevoegd:liponzuur, een antioxidant dat van nature in het mitochondrion voorkomt en dat bovendien in staat is intracellulaire concentraties vitamine C en glutathion te verhogen. Met deze combinatiebehandeling van acetyl-l-carnitine en liponzuur leefden de oude ratten op en dansten de Macarena, aldus Bruce Ames, ‘Hun hersenen zagen er beter uit, ze zitten vol energie, waar we ook naar keken, het was steeds een verjongd dier’. De combinatie werkte beter dan de supplementering met alleen carnitine. "Deze dieren leken veel krachtiger en veel actiever dan de dieren die deze voedingssupplementen niet kregen, en dat was een signaal van een grote verbetering van de gezondheid en het welzijn van deze dieren’ aldus mede onderzoeker Tory M. Hagen, tegenwoordig verbonden aan het Linus Pauling Institute aan de Oregon State University in Corvallis. "We zagen ook een herstel van het geheugenverlies. Dit is een verbetering op twee sporen tegelijk die zowel significant als uniek is. Dit begint nu echt te exploderen van het gebied van basale research naar de mensen zelf’. Het totale antioxidatieve systeem van de ratten begon beter te functioneren, en dat suggereert dat Ames en de zijnen hun vingers hebben gelegd op een belangrijk onderdeel van de machine die ons laat verouderen. Zo bleken de concentraties vitamine C in (lever-)cellen weer omhoog te gaan naar jeugdige niveaus en daalde de concentratie malondialdehyde (een eindproduct en indicator van oxidatieve schade) naar jeugdige niveaus. "We hebben de afname in activiteit zoals je die bij oude ratten ziet significant omgebogen in het typische activiteitenpatroon zoals je dat bij een volwassen rat van 7-10 maanden oud ziet, zegt Ames. Tory Hagen voegt daar aan toe: ‘Dit is het equivalent van van het verjongen van 75-80 jarigen tot middelbare leeftijd. We hebben nu alleen maar korte termijn effecten gezien, maar deze resultaten geven alle reden om de effecten op lange termijn ook te onderzoeken’. Patent De combinatie van acetyl-l-carnitine met liponzuur, eventueel aangevuld met creatine en Coenzyme Q10 is door de universiteit van Berkely gepatenteerd als middel tegen de verouderingsgerelateerde aftakeling van het geheugen. Het gaan dan om de ‘gewone vergeetachtigheid’, niet om Alzheimer of andere vormen van dementie. Dat zou ook de belangrijkste reden zijn voor de oprichting van het bedrijf Juvenon waar Ames nu wetenschappelijk directeur van is. Een dagelijkse consumptie van tussen de 0.12 en 3 gram carnitine en 0.12 gram tot 1.5 gram liponzuur zouden de ‘benign forgetfulnes’ moeten bedwingen. Verdere toepassingen ziet men bij koolmonoxidevergiftiging, geheugenproblemen die met diabetes samengaan, obsessive-compulsive-disorder, ‘mild traumatic brain injury en oplosmiddelvergiftiging. Men hoopt ook dat dit middel bij huisdieren gebruikt kan worden en in de patentaanvraag wordt royaal gefantaseerd over allerlei voedigsmiddelen voor mens en dier die verrijkt zouden kunnen worden met de carnitine/liponzuurcombinatie. Uit niets blijkt dat Ames en de zijnen iets bijzonders doen met de acetylcarnitine en het liponzuur – het blijven dezelfde producten als nu ook bij de drogist te koop zijn. Hoewel volgens dr Aubrey de Grey – die niet betrokken is bij Juvenon - er een specifieke vorm van liponzuur bestaat die het meest werkzaam is en die patentsgewijs wellicht beter te beschermen is. In de wereld van verkopers van antioxidanten en vitamines bestaat grote terughoudendheid ten opzichte van het doen van wetenschappelijk onderzoek: je laadt een heleboel kosten op je, maar aangezien de producten zelf nauwelijks te patenteren zijn, kan iedere concurrent jouw onderzoeksresultaten gebruiken om zijn eigen producten te verkopen. Het lijkt er dus op alsof Juvenon bij voorbaat de concurrentie aan het subsidiëren is. Bij Juvenon wil men per se het wetenschappelijk onderzoek af maken alvorens men zich op de markt begeeft met een preparaat – althans dat zegt men. Met dieren is weliswaar het nodige onderzoek gedaan, maar tot dusverre vond met mensen één dubbelblinde ‘trial’ plaats met slechts 18 mannen tussen de 60 en 71 jaar, en terwijl nog enkele onderzoeken lopen is men de markt opgegaan met een preparaat. Uit dit ene, nog niet gepubliceerde onderzoek aan de San Francisco State University kwamen weliswaar positieve effecten naar voren, maar niet zo dramatisch als eerder onder de ratten gevonden waren. Het onderzoek duurde 17 weken en had een ‘crossover’ design: deelnemers slikten eerst een aantal weken de echte pillen of een placebo, daarna vier weken niets, en werden daarna aan het omgekeerde regiem onderworpen. De belangrijkste objectieve bevindingen waren dat het bloed van de deelnemers minder gevoelig werd voor oxidatieve stress – hetgeen gezien wordt als een verbetering van het functioneren van de mitochondriënen – en dat de antioxidatieve capaciteit toenam. Via de ‘Psychological General Well Being Index’ van de RAND Corporation werd vastgesteld dat de meerderheid van de deelnemers zich beter was gaan voelen. Sommigen noemden gewichtsverlies, maar de meerderheid sprak van meer energie: ‘ik sprong gewoon mijn bed uit’. ‘Ik had minder slaap nodig’ en meer van dergelijke enthousiaste mededelingen. Het wachten is nu op verder onderzoek om deze resultaten te objectiveren. Liponzuur Liponzuur wordt wel de universele antioxidant genoemd omdat het zowel in de waterige als in de vette milieus actief kan zijn. In Duitsland wordt liponzuur al heel lang gebruikt om de neuropathie bij diabetes te bestrijden. Helaas zijn er maar weinig studies beschikbaar die de zin daarvan ondersteunen. Liponzuur zou de insuline-functie ondersteunen. Liponzuur zou ook in het de vitamine C en E en het glutathion kunnen regenereren. Acetyl carnitine. Acetylcarnitine is belangrijk bij het in de mitochondria binnen brengen van de vetzuren. Te weinig carnitine betekent dus: te weinig brandstof, en dus te weinig energie. Mensen die carnitine pillen slikken zouden meer energie hebben. Van deze stof wordt ook de belangrijke ‘neurotransmitter’ acetylcholine gemaakt. Het wordt ook wel aanbevolen als ‘smart drug’, en ook atkleten en body builders zouden er enthousiast over zijn. (1)Age-associated mitochondrial oxidative decay: Improvement of carnitine acetyltransferase substrate-binding affinity and activity in brain by feeding old rats acetyl-Lcarnitine and or R- -lipoic acid Jiankang Liu , David W. Killilea, and Bruce N. Ames 1876–1881 PNAS February 19, 2002 vol. 99 no. 4 (2)Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: Partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-?-lipoic acid. Liu J, Head E, Gharib AM, Yuan W, Ingersoll RT, Hagen TM, Cotman CW, and Ames BN. PNAS February 19, 2002 vol. 99 2356-2361. (3)Feeding Acetyl-L-Carnitine and Lipoic Acid to Old Rats Significantly Improves Metabolic Function while Decreasing Oxidative Stress Hagen TM, Liu J, Lykkesfeldt J, Wehr CM, Ingersoll RT, Vinarsky V, Bartholomew JC, and Ames BN. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., PNAS February 19, 2002 vol. 99 (4) Mitochondrial Oxidative Decay: Improvement of Carnitine Acetyltransferase Substrate Binding Affinity and Activity in Brain by Feeding Old Rats Acetyl-L-carnitine and/or R-?-lipoic Acid. Liu J, Killilea DW, and Ames BN. (2002) Age-associated Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., In press. (5) Acetyl-L-carnitine fed to old rats partially restores mitochondrial function and ambulatory activity Tory M. Hagen,, Russell T. Ingersoll, Carol M. Wehr, Jens Lykkesfeldt, Vladimir Vinarsky, James C. Bartholomew, Mi-Hye Song, and Bruce N. Ames PNAS Vol. 95, Issue 16, 9562-9566, August 4, 1998 (6)Oxidative Damage and Mitochondrial Decay in Aging MK Shigenaga, TM Hagen and BN Ames The FASEB Journal. 1999;13:411-418.) (7)Lipoic acid-supplemented old rats have improved mitochondrial function, decreased oxidative damage, and increased metabolic rate Tory M. Hagen, Russell T. Ingersoll, Jens Lykkesfeldt, Jiankang Liu, Carol M. Wehr, Vladimir Vinarsky, James C. Bartholomewa and Bruce N. The FASEB Journal. 1999;13:411-418.) (8)Age-associated decline in ascorbic acid concentration, recycling, and biosynthesis in rat hepatocytes—reversal with (R)--lipoic acid supplementation Jens Lykkesfeldt, Tory M. Hagen, Vladimir Vinarsky and Bruce N. Ames The FASEB Journal. 1998;12:1183-1189 (9)Lipoic Acid Reverses the Age-Associated Increase in Oxidant Vulnerability of Hepatocytes Isolated from Old Rat, both In Vitro and In Vivo when added to the diet.Tory M. Hagen, Bruce Ames, et al., The FASEB Journal (10) Mitochondrial decay in hepatocytes from old rats: Membrane potential declines, heterogeneity and oxidants increase Tory M. Hagen, David L. Yowe, James C. Bartholomew, Carol M. Wehr, Katherine L. Do, Jin-Y. Park, and Bruce N. Ames Proc. Natl. Acad. Sci. USAVol. 94, pp. 3064-3069, April 1997